Il nome Centocelle è conosciuto da diversi secoli in quanto deriva da Centum Cellae, una cittadella militare fatta costruire dall'imperatore Costantino I, dove trovavano alloggio cento dei migliori cavalieri della guardia imperiale, gli Equites Singulares Augusti e i loro cavalli.

L'odonomastica di zona è essenzialmente a tema botanico, mentre le strade dell'area nord del quartiere delimitata da via delle Palme e via delle Rose fino alla via Prenestina, sono dedicate a studiosi di botanica. Tra le vie di nostra gestione ricordiamo: Giovanni Arcangeli, Filippo Arena, Giacomo Bresadola, Vincenzo Briganti, Enrico Carano, Fridiano Cavara, Vincenzo Cesati, Emilio Chiovenda, Girolamo Cocconi
Federico Delpino, Castore Durante, Giovanni Gussone, Biagio Longo, Giuseppe Lusina, Filippo Parlatore, Pietro Romualdo Pirotta, Michele Tenore e infine Teofrasto.
Una strada è dedicata al fondatore di opere per sordomuti Filippo Smaldone.

Centocelle ebbe un grande sviluppo con la nascita e lo sviluppo dell'adiacente ed omonimo aeroporto, il primo aeroporto italiano, entrato ufficialmente in funzione il 15 aprile 1909. Parte dei villini erano le abitazioni del personale militare, ufficiali e sottufficiali dell'aeroporto. Proprio per la presenza di questo obiettivo militare la zona fu fatta oggetto di numerose incursioni aeree alleate nel corso della Seconda guerra mondiale. La successiva urbanizzazione della città ridusse l'operatività dell'aeroporto ad eliporto.

Durante gli anni quaranta Centocelle aveva il suo punto centrale in piazza dei Mirti e la via principale in via dei Castani, costeggiate da piccole case basse a uno-due piani. Nella piazza sorgeva un'osteria con un pergolato, dove risiedeva il comando partigiano di zona nel periodo in cui, nei primi mesi del 1944, Centocelle divenne "zona liberata", mentre tutto intorno si estendeva il tracciato dei binari delle ferrovie vicinali.

Al di là di questi due luoghi, c'erano strade in terra battuta, che si addentravano nella campagna circostante verso la marrana allora presente che scorreva in una valletta. Questi sentieri avevano tutti intorno casupole, disposte disordinatamente su un terreno leggermente ondulato.

Con caratteristiche più vivibili rispetto al vicino Quarticciolo, Centocelle accoglieva operai dell'industria romana, artigiani, piccoli commercianti, contadini e tranvieri, che ne abitavano le case migliori.

Finita la guerra si ebbe un periodo di costruzione selvaggia che stravolse la natura dei luoghi come gran parte della periferia. Tuttavia fu messo in atto un vero e proprio piano regolatore ben visibile dalla perimetralità delle strade del quartiere.

Nell'aprile 1951 la futura regina Elisabetta II del Regno Unito fa visita al Borgo Ragazzi don Bosco in via Prenestina per osservare il sistema di integrazione e formazione dei giovani di quartiere.

Nel 1979 il militante di destra Alberto Giaquinto fu assassinato da un agente di polizia in piazza dei Mirti.

Dal 2006 al 2015 il quartiere è stato interessato dalla costruzione della linea C della metropolitana, che lo collega da un lato con il centro della città e dall'altro con la direttrice Casilina, mediante tre fermate: Gardenie, Mirti e Parco di Centocelle.